Herr Pangratz, Sie sind seit über 25 Jahren in der Biotech- und Pharmaindustrie tätig, seit Anfang 2023 als CEO von Atriva. Was ist für Sie das Besondere an diesem Unternehmen?
Das Besondere an Atriva ist die Einzigartigkeit der Technologie, die dieses Unternehmen entwickelt hat, in Kombination mit den Experten auf Personal- und auf Führungsebene, die ich von meinem Vorgänger mit übernehmen durfte. Einen besonderen Stellenwert nehmen auch die wissenschaftlichen Gründer ein, die das Unternehmen weiterhin mit ihrem Know-how unterstützen und sowohl für die interne Entwicklung als auch für Partner- und Finanzierungsgespräche äußerst wertvoll für Atriva sind.
Atriva entwickelt Therapien für schwere virale Infektionskrankheiten der Atemwege, beispielsweise Influenza oder Covid-19. Wie funktioniert Ihr Ansatz?
Wir zielen auf einen Signalweg in der Wirtszelle ab, der für zwei Dinge gleichzeitig verantwortlich ist. Erstens unterbindet er die Möglichkeit des replizierten Virusmaterials, aus der Wirtszelle wieder austreten und die Infektion weitertragen zu können. Gleichzeitig ist dieser Signalweg aber auch dafür zuständig, die Immunreaktion, die bei einer schweren viralen Infektion dazu neigt, massiv zu überschießen, wieder so runterzuregulieren, dass sie auf einem vernünftigen Niveau ist. Durch diese Kombination von indirekter antiviraler Wirkung und Immunmodulation erzielen wir ein optimales therapeutisches Ergebnis, insbesondere bei schwer erkrankten Patienten. Diese Patienten leiden nicht mehr unter einer hohen Viruslast, da diese im Krankheitsverlauf wieder nach unten geht, aber sie leiden an schweren Symptomen aufgrund der überschießenden Immunreaktion. Daher ist es wichtig, beide Seiten gut bedienen zu können: Die antivirale Seite und die immunmodulatorische Seite durch das Einfangen von überschießenden Immunreaktionen.
Was unterscheidet diesen Ansatz von anderen antiviralen Therapien?
Der große Unterschied ist, dass die meisten bisher verfügbaren Therapeutika auf das Virus direkt abzielen, also direkt wirksame Virostatika sind. Diese haben den potenziellen Nachteil, dass virale Resistenzen entstehen können, weil das Medikament mit einem mutierten Virus aufgrund seiner geänderten Struktur nicht mehr zurechtkommt. Wir hingegen sind die ersten, die ein Projekt in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung haben, das sich eines sogenannten Wirtszell-Mechanismus bedient und damit von Virusmutationen völlig unabhängig ist. Wir regulieren einen Signalweg herunter, den RNA-Viren grundsätzlich brauchen, um sich in der Wirtszelle zu replizieren. Daher können wir eine ganze Bandbreite von RNA-Viren behandeln, weil sie alle denselben Replikations- und immunmodulatorischen Signalweg brauchen. Ich würde es eine Art Penicillin der Virostatika nennen, nur eben ohne die potenzielle Resistenzentwicklung. Die Novität ist also die uneingeschränkt breite Einsetzbarkeit bei RNA-Virusinfektionen. Diese „Pipeline in a molecule“, über die Atriva hier verfügt, ist einzigartig.
Atrivas Lead-Programm Zapnometinib wurde klinisch in einer Phase 2a-Studie bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten getestet. Was können Sie zu den Daten aus dieser Studie sagen?
Die Daten dieser Proof-of-Concept-Studie sind sehr vielversprechend, auch wenn wir die Studie aufgrund des Pandemieverlaufs nicht zu Ende führen konnten. Das hängt damit zusammen, dass wir mit unserer Therapie jene Patienten behandeln möchten, für die es keine oder nur sehr limitiert wirksame therapeutische Maßnahmen gibt – also die moderat bis schwer erkrankten Patienten, die im Krankenhaus sind. In unserer Studie bei Patienten, die mit einer Covid-19 Infektionen hospitalisiert wurden, konnten wir eine gute therapeutische Wirkung sehen bei ebenfalls guter Sicherheit und Verträglichkeit. Das führte auch zu einer verkürzten Verweildauer im Krankenhaus, was für die Kosten im Gesundheitssystem äußerst relevant ist. Sprich: die Patienten hatten nicht nur einen therapeutisch starken Effekt, sondern konnten auf Basis dieser guten Wirksamkeit auch das Krankenhaus früher verlassen. Das ist im Prinzip eine Traumkombination.
Aufgrund des Verlaufs der Pandemie konnten wir die Studie nicht komplett ausrekrutieren, sondern mussten nach der Hälfte aufhören. Mit den eingeschlossenen 100 von 220 geplanten Patienten, von denen etwa die Hälfte auf Placebo und die Hälfte auf Verum waren, haben wir aber eine sehr substanzielle Datenbasis, von der wir extrapolieren können und genau sehen, dass die Therapie funktioniert und sicher ist. Wir haben also, wie es so schön im Fachjargon heißt, medizinisch hoch relevante Daten erhoben, die aber nicht statistisch signifikant sind.
The IZB company Atriva Therapeutics is working on minimizing the global threat posed by RNA viruses that cause epidemics and pandemics. The lead candidate Zapnometinib has generated relevant Phase 2 data and will now be tested in a proof-of-concept study in patients hospitalized with severe influenza. A conversation with CEO Christian Pangratz about a potential broad spectrum antiviral agent, current fundraising, and the dangers of a future flu epidemic.
Christian, you have been in biotech and pharmaceutical Industries for 25 years, since the begining of 2023 as CEO of Atriva. What is special for your about this company?
What is special about Atriva is the unique nature of the technology that this company has developed, in combination with the expertise at the personnel and professional level, which I was happy to inhertit from my predecessor. Of special importance are the scientific founders, who continue to support the company with their know-how, and are extremely valuable to Atriva for both internal development and partner and financing discussions.
Atriva develops therapies for severe viral respiratory infections, including influenza or Covid-19. How does your approach work?
We are targeting a signaling pathway in the host cell that is simultaneously responsible for two things. Firstly, it prevents the replicated viral material from exiting the host cell and spreading the infection. At the same time, however, this signaling pathway is also responsible for downregulating the immune response, which tends to massively over react in the case of a severe viral infection, meaning that it remains at a reasonable level.
Through this combination of an indirect antiviral effect and immune modulation, we achieve an optimal therapeutic result, especially in severely ill patients. These patients no longer suffer from a high viral load, since this goes down again as the disease progresses, but they do suffer from severe symptoms due to an excessive immune response. It is therefore important to be able to address both aspects well: the antiviral aspect and the immunomodulatory aspect by arresting excessive immune reactions.
How does this approach differ from other antiviral therapies?
The largest difference is that most current therapies directly target the virus, i.e. are direct antivirus agents. These have the potential disadvantage that viral resistance can arise, because due to the changed structure of a mutated virus the drug can no longer function. We on the other hand are the first to have a project in advanced clinical development that uses a so-called host cell mechanism and is therefore completely independent of virus mutations. We downregulate a signaling pathway that RNA viruses depend on to replicate in the host cell. This means we can treat a whole range of RNA viruses because they all need the same replication and immunomodulatory signaling pathway. I would call it a kind of penicillin of antivirals, only without the potential of selection pressure for developing resistance. The novelty is thus the unrestricted spectrum of application with RNA virus infections. This “pipeline in a molecule” that Atriva has here, is unique.
Atriva’s lead program Zapnometinib was clinically tested in a phase 2a trial in severely ill COVID-19 patients. What can you tell me about the data from this study?
The data from this proof-of-concept study are very promising, even though we were unable to complete the study due to the ongoing pandemic. This is related to the fact that we want to use our therapy to treat those patients for whom there are no, or only very limited effective therapeutic measures – i.e. moderately to severely ill patients who are in hospital. In our study of patients who were hospitalized with a Covid-19 infection, we saw a good therapeutic effect with good safety and tolerability. This also led to a shortened length of stay in hospital, which is extremely relevant for costs in the healthcare system. In other words, the patients not only benefited from a strong therapeutic effect, but due to the good efficacy, were also able to leave the hospital earlier. In principle, this is a dream combination.
Due to the ongoing pandemic we could not fully recruit for this study, but had to stop half way through. With the 100 out of 220 patients that were included, of whom about half were on placebo and half on medication, we have a very substantial database from which we can extrapolate and see exactly that the therapy works and is safe. So, as the technical jargon goes, we have collected highly medically relevant data, but it is not statistically significant.
In Deutschland sind in guten Jahren maximal circa 50% der Bevölkerung gegen Influenza geimpft, das heißt, ein großer Teil der Bevölkerung bleibt völlig ungeschützt. Außerdem gibt es bei Influenza eine sehr hohe Anzahl an Durchbruchsinfektionen, gerade bei älteren Patienten, obwohl die Patienten geimpft sind. Das heißt, das Patientenvolumen, mit dem wir es hier zu tun haben, ist sehr groß, gerade was die schwere Influenza anbelangt. Patienten, die mit einer schweren Influenza-Infektion ins Krankenhaus kommen, bleiben meist lange dort, was die Gesundheitssystem richtig viel Geld kostet. Außerdem liegt die Mortalitätsrate dieser Patienten bei 10%. Das ist sehr viel – und die nächste Grippewelle steht immer schon vor der Tür.
Eine weitere mögliche Indikation von Zapnometinib ist RSV. Warum ist diese Indikation so wichtig?
Das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) stellt eine riesige Indikation dar, da reden wir über Dimensionen wie im Influenza-Bereich. Dieses Virus trifft in erster Linie die schwächsten Patienten in der Gesellschaft – entweder sehr junge Patienten, mit einem noch nicht voll entwickelten Immunsystem, oder Patienten im Alter von über 60 Jahren, die nicht selten schon ein weniger effizientes Immunsystem haben. Die Infektionsraten sind bei RSV sehr hoch und auch die damit verbundenen Mortalitätsraten.
Wie ist Atriva finanziert und welche weiteren Schritte planen Sie zur Finanzierung der nächsten Studie?
Bis dato ist Atriva durch Venture Capital finanziert. Das Kapital kommt aus verschiedensten Quellen, privaten und institutionellen. Meneldor ist unser Lead-Investor, ein holländischer Fonds, der Kapital poolt und in Biotech-Unternehmen investiert. Auch der High-Tech Gründerfonds gehört zu unseren Investoren. Darüber hinaus haben wir von der deutschen Bundesregierung im Rahmen der Entwicklung von Corona-Medikamenten eine Forschungsförderung bekommen und ein sogenanntes Venture-Darlehen von der Europäischen Investitionsbank. Insgesamt ist eine hohe zweistellige Millionensumme in das Unternehmen geflossen. Mit dem Geld sind wir sehr sorgsam umgegangen und haben schon viel erreicht. Wir haben erfolgreich die Präklinik abgeschlossen und zwei Phase 1-Studien durchgeführt, in denen wir die Sicherheit sowie das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von Zapnometinib und die optimale Dosisstärke für die folgenden klinischen Studien bestimmen konnten. Und wir haben die eben beschriebene Phase 2a Proof-of-Concept-Studie bei moderat bis schwer erkrankten COVID-19 Patienten durchgeführt. Unterm Strich waren wir sehr kapitaleffizient und konnten mit dem Geld, das wir bisher eingeworben haben, ein Maximum an Daten generieren.
Der nächste Schritt ist jetzt eine Finanzierung in Höhe von 15 Mio. Euro, für die wir uns aktuell im Fundraising befinden. Mit den Mitteln möchten wir die zuvor genannte Phase 2 Proof-of-Concept-Studie in der schweren hospitalisierten Influenza abschließen und damit auch den Breitband-Virostatika-Aspekt, den wir mit Zapnometinib durch die Wirkweise in der Wirtszelle haben, mit klinischen Daten belegen.
Im Herbst 2022 sind Sie ins IZB eingezogen. Was waren die Gründe für diesen neuen Standort und was ist für Sie das Besondere am IZB?
Wir sind ans IZB gekommen, da wir uns aus einem stark forschungsorientierten Unternehmen immer mehr zu einem klinischen Entwicklungsunternehmen entwickelt haben. Die Infrastruktur, die wir hier im Großraum München und im IZB vorfinden, ist optimal für eine Projektentwicklungsgesellschaft, wie sie die Atriva heute ist. Ein Großteil des Führungsteams von Atriva war bereits im Großraum München angesiedelt, so dass es organisatorisch und inhaltlich sinnvoll war, den Forschungsstandort Tübingen nicht mehr weiterzuführen und den administrativen Standort Frankfurt mit all seinen Verantwortlichkeiten ins IZB zu verlegen. Das IZB ist die ideale Drehscheibe für uns. Wir arbeiten hier mit vielen anderen Biotech-Unternehmen zusammen, können unser Know-how mit anderen Firmen teilen und natürlich auch von denen profitieren. Es gibt hier einen sehr regen Austausch, der vom IZB im Rahmen zahlreicher Veranstaltungen unterstützt wird.
Aus Ihrer langjährigen Erfahrung heraus, welchen Ratschlag würden Sie jungen Gründern von Biotech-Startups mit auf den Weg geben, die noch ganz am Anfang ihrer Laufbahn stehen?
Ich glaube, der wichtigste Aspekt ist, sich nicht in die Wissenschaft zu verlieben, sondern sich gleichzeitig auch immer zu fragen: gibt es tatsächlich eine kommerzielle Anwendung für die wissenschaftlichen Aspekte und Erfindungen, die man gemacht hat und die man aus dem akademischen Bereich ausgründen möchte? Die Hürden sind sehr hoch geworden für die Finanzierung von jungen Unternehmen, der Wettbewerb ist intensiv. Es mangelt nicht an guten Ideen und an tollen Möglichkeiten, aber das Kapital ist sehr selektiv geworden. Daher ist es die Kombination aus kommerzieller Attraktivität und spannender Wissenschaft, die zum Erfolg führen wird.
What further steps are you planning for your lead program?
Now that the pandemic is over and Covid-19 is no longer financially viable as an indication, we have decided to go back to our roots. Atriva was founded in 2015 as an influenza company, but when we were ready to go into the clinic, the pandemic had started and we were motivated by financial support from the German government and the European Investment Bank to test our lead program Zapnometinib in Covid-19 – which is what we did. Now, we are going to conduct a phase 2 proof-of-concept study in patients hospitalized with a severe influenza infection. There is currently no approved therapy for these patients because direct antiviral agents are no longer effective in severe cases of the disease. When you talk to doctors in hospitals, they are often desperate because there is not much they can do for these patients other than provide them with oxygen and stabilize them as best as possible in intensive care. This means there is a huge unmet market need.
In Germany, in a good year, a maximum of approximately 50% of the population are vaccinated against influenza, which means that a large part of the population remains completely unprotected. In addition, there is a very high number of breakthrough infections with influenza, especially in older patients, even though the patients are vaccinated. This means that the volume of patients we are dealing with here is very large, especially when it comes to severe influenza. Patients who are hospitalized with a severe influenza infection usually stay there for a long time, which costs the health system a lot of money. In addition, the mortality rate of these patients is 10%. That is a lot – and the next wave of flu is always just around the corner.
Another possible indication for zapnometinib is RSV. Why is this indication so important?
Respiratory syncytial virus (RSV) represents a huge indication; we are talking about dimensions in the range of influenza virus. This virus appears primarily in the weakest patients in the community – either young patients, whose immune system is not yet fully developed, or patients aged over 60, who often have a less effective immune system. Infection rates in RSV are very high and also the associated mortality rates.
How is Atriva financed and what further steps do you plan to finance the next study?
To date, Atriva has been financed by venture capital. The capital comes from different sources, private individuals and institutions. Meneldor is a lead investor, a Dutch fund that pools capital and invests in biotech companies. High-Tech Gründerfonds is also one of our investors. In addition, we received research funding from the German government as part of the development of corona medications and a so-called venture loan from the European Investment Bank. In total, a high double-digit million sum has flowed into the company. We have handled the money very carefully and have already achieved a lot. We have successfully completed the preclinical phase and conducted two phase 1 studies where we were able to determine the safety as well as the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of Zapnometinib and the optimal dose strength for subsequent clinical studies. And we have conducted the phase 2a proof-of-concept study described above in moderately to severely ill COVID-19 patients. The bottom line is that we were very capital efficient and have been able to generate a maximum amount of data with the money we have raised so far.
The next step is a financing round in excess of 15 million Euro, for which we are currently carrying out fundraising activities. With these funds, we want to conclude our previously planed phase 2 proof-of-concept study in patients hospitalized with severe influenza, and confirm the broad spectrum antivirus aspect that Zapnometinib possesses due its action in the host cell, with clinical data.
You moved into the IZB in the fall of 2022. What was the reason for for this new location and what is special for you at the IZB?
We came to the IZB because we developed from a strongly research-oriented company into a clinical development company. The infrastructure that we find here in the greater Munich area and at the IZB is ideal for a project development company, as Atriva is today. A large part of Atriva’s management team was already based in the greater Munich area, so it made sense in terms of organization and content to stop operating at the Tübingen research site and to move the Frankfurt administrative site with all its responsibilities to the IZB. The IZB is the ideal hub for us. We work together with many other biotech companies here, can share our know-how with other companies and of course benefit from them too. There is a very lively exchange here, which is supported by the IZB through numerous events.
Based on your long years of experience what advice would you give to young founders of biotech start-ups, who are just at the start of their careers, to take with them?
I think the most important aspect is not to fall in love with science, but at the same time to always ask yourself: is there actually a commercial application for the scientific aspects and inventions that you have made and that you want to spin off from academia? The hurdles for financing young companies have become very high, competition is intense. There is no shortage of good ideas and great opportunities, but capital has become very selective. Therefore, it is the combination of commercial attractiveness and exciting science that will lead to success.