Das Ubiquitin-Proteasom-System, oder kurz UPS, ist für die Beseitigung unerwünschter, überflüssiger oder gar toxischer Proteine zuständig, die unsere Zellen andernfalls schädigen würden. In den letzten Jahrzehnten, auch dank der Unterstützung durch einen aktuellen ERC Advanced Grant, haben Schulman und ihr Team die Strukturen und Funktionen der komplexen „molekularen Maschinen“, der sogenannten E3-Ligasen, entschlüsselt. Sie sorgen dafür, dass das UPS nur die Proteine zerstört, deren Funktionen auch beendet werden sollen. Es ist entscheidend, dass das UPS die Mehrzahl unserer Proteine verschont, da diese für die laufenden Zellfunktionen benötigt werden. Die Gesundheit unserer Zellen hängt auch von einem ordnungsgemäßen Stoffwechsel ab, der die Produktion und den Abbau einer Vielzahl kleiner biologischer Substanzen, wie Zuckern, Lipiden und anderen Molekülen beinhaltet, die zusammenfassend als „Metaboliten“ bezeichnet werden. Metaboliten können als Treibstoff zur Unterstützung körpereigener Vorgänge und als Signale zum Ein- und Ausschalten molekularer Maschinen dienen. Bisher wissen wir jedoch nur wenig darüber, wie das UPS den Stoffwechsel kontrolliert und wie es umgekehrt durch den Stoffwechsel reguliert wird.

Das Projekt UPSmeetMet
In ihrem neuen Projekt UPSmeetMet werden Schulman und ihr Team modernste Methoden anwenden und neue Technologien entwickeln, um zu verstehen, wie molekulare Maschinen, die E3-Ligasen, spezifisch Stoffwechselenzyme, die Metaboliten, erkennen und steuern, die die Zellen zerstören müssen. Das ist wichtig, um unerwünschte Anhäufungen von Stoffwechselprodukten wie Glukose oder Cholesterin zu verhindern. Durch diese Forschung soll auch herausgefunden werden, wie Metaboliten die E3-Ligasen in lebenden Zellen an- und abschalten. Schulmans Team vermutet, dass die Wechselwirkung zwischen den beiden zellulären Regulationssystemen die Gesundheit unserer Zellen gewährleistet. Die neuen Studien werden durch die Kombination von Daten aus mehreren innovativen Technologien ermöglicht, unter anderem in den Bereichen Massenspektrometrie und Mikroskopie, die in den letzten Jahren am MPI für Biochemie weiterentwickelt wurden. Das UPSmeetMet-Projekt konzentriert sich darauf, zelluläre Wege, Immunreaktionen, menschliche Entwicklung, kardiovaskuläre Gesundheit und auch Signalwege, die bei Krebserkrankungen fehlreguliert sind besser zu verstehen. Da das Projekt die molekulare Kontrolle zweier wichtiger Regulierungssysteme entschlüsselt, hoffen Schulman und ihr Team, dass die Forschung in Zukunft Grundlagen für neue Therapien liefern könnte.

Über Prof. Dr. Brenda Schulman
Schulman studierte Biologie an der Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. Nach ihrer Promotion im Jahr 1996 am M.I.T., Cambridge, MA, USA, arbeitete sie als Postdoc am Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA und am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. 2001 wechselte Schulman an das St. Jude‘s Children Research Hospital in Memphis, TN, USA und war hier von 2005 bis 2017 als Howard Hughes Medical Institute Investigator tätig. Seit 2016 leitet Dr. Brenda Schulman die Abteilung Molekulare Maschinen und Signalwege am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München. Seit Oktober 2018 ist sie zudem Honorarprofessorin an der TU München. Schulman erhielt zahlreiche Auszeichnungen, darunter den Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis, den Ernst Jung-Preis für Medizin, sowie den Louis-Jeantet-Preis für Medizin. Sie ist gewähltes Mitglied der American Academy of Arts and Sciences, der National Academy of Sciences in den USA, der Deutschen Nationalen Akademie der Wissenschaften (Leopoldina) und der Europäischen Organisation für Molekularbiologie.

Über den ERC
Der Europäische Forschungsrat, ERC, wurde 2007 von der Europäischen Union etabliert und ist die erste europäische Förderorganisation für herausragende Forschung. Jedes Jahr wählt und finanziert der ERC die besten und kreativsten Forscher*innen verschiedenster Nationalitäten und jeden Alters, damit diese ihre Projekte in Europa durchführen können. Der ERC vergibt vier Arten von Stipendien: den Starter Grant, den Consolidator Grant, den Synergy Grant und den Advanced Grant. Der Advanced Grant fördert etablierte und unabhängige Spitzen-Wissenschaftler*innen, die auf ihrem jeweiligen Forschungsfeld führend sind und ist mit einer Summe von bis zu 2.5 Mio. Euro dotiert.

The Ubiquitin-Proteasome System, UPS for short, is responsible for eliminating unwanted, superfluous or toxic proteins that would otherwise damage our cells. Over the past few decades – including through support from a current ERC Advanced Grant – Schulman and her team have deciphered the complex “molecular machines”, called E3 ligases, that ensure that the UPS destroys only those proteins whose functions should be terminated. It is crucial that the UPS spares the majority of proteins, which should not be eliminated because they are required for ongoing cellular functions. Cellular health also depends on proper metabolism, which involves the production and breakdown of numerous different small biological chemicals, including sugars, fats, and other molecules that are collectively called “metabolites”.  Metabolites can act as fuel to support bodily processes, and can act as signals that switch molecular machines on and off. However, we have limited understanding of how the UPS controls metabolism, and vice-versa.

The UPSmeetMet Project
In her new project, UPSmeetMet, Schulman and her team will use state-of-the art methods, and develop new technologies, to understand how molecular machines, the E3 ligases, specifically recognize and control metabolic enzymes that cells need to destroy. This is important to prevent unwanted buildup of metabolites, for example glucose or cholesterol. The research will also decipher how metabolites switch E3 ligases on and off inside living cells. Schulman’s team hypothesizes, feedback between the two cellular regulatory systems ensures cellular health. The new studies are made possible by combining data from several breakthrough technologies, including in the fields of mass spectrometry and microscopy, which have been advanced in recent years at the MPI of Biochemistry. The UPSmeetMet project focuses on cellular pathways controlling immune responses, proper human development, cardiovascular health, and also pathways that are dysregulated in cancers. Schulman and her team hope that the research could provide foundations for new therapies in the future.

About Professor Brenda Schulman, Ph.D.
Schulman received her Bachelor’s degree in Biology at the Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. After receiving her PhD from M.I.T. in 1996, Cambridge, MA, USA, she was a postdoc at Massachusetts General Hospital Boston, MA, USA and at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. In 2001, Schulman moved to St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, TN, USA. There she worked from 2005 to 2017 as a Howard Hughes Medical Institute Investigator. In 2016, she became head of the department Molecular Machines and Signaling at the Max Planck Institute of Biochemistry. Since October 2018, she has also been an honorary professor at the TU Munich. She received various awards, among them the Gottfried Wilhelm Leibniz Prize, the Ernst Jung Prize for Medicine and the Louis-Jeantet Prize for Medicine. She is an elected member of the American Academy of Arts and Sciences, the National Academy of Sciences in the USA, the German National Academy (Leopoldina) and the European Molecular Biology Organization.

About the ERC
The European Research Council, ERC, was established by the European Union in 2007 and is the first European funding organization for outstanding research. Each year, the ERC selects and funds the best and most innovative researchers of all nationalities and ages to carry out their projects in Europe. The ERC awards four types of grants: the Starter Grant, the Consolidator Grant, the Synergy Grant and the Advanced Grant. The Advanced Grant supports established and independent top scientists who are leaders in their respective field of research and is endowed with a sum of up to 2.5 million euros.